Avances en extrusoras doble husillo para aplicaciones farmacéuticas

La extrusión de doble husillo (TSE por sus iniciales en inglés) es una metodología de fabricación establecida para llevar a cabo la producción de compuestos, desgasificación y extrusión reactiva con casi todos los polímeros disponibles utilizados en la actualidad. Los desarrollos recientes en TSE son particularmente útiles para procesar muchos de los bioplásticos y polímeros farmacéuticos emergentes, que tienden a ser sensibles al calor, al cizallamiento, y al alto torque. Curiosamente, la industria farmacéutica sólo recientemente ha acogido la extrusión de doble tornillo para mezclar los ingredientes farmacéuticos activos (API por sus iniciales en inglés) con polímeros y aditivos que sirven como aglutinantes.

¿Cómo funcionan las extrusoras doble husillo?
Las extrusoras de doble tornillo utilizan barriles y tornillos modulares. Los tornillos segmentados se ensamblan en ejes estriados. El motor de la TSE transmite la potencia a los ejes de la caja de engranajes y los tornillos giratorios imparten cizalla y energía en los materiales que se procesan. Los tornillos están compuestos por elementos con y sin canales, para transportar, fundir y mezclar los materiales que están siendo dosificados en la TSE mediante alimentadores. La transmisión del torque está limitada típicamente por el eje del tornillo. 

El volumen libre está relacionado directamente con la relación entre el diámetro externo (en la punta de la hélice) y el diámetro interno de los tornillos (en la raíz de la hélice), que se define dividiendo el diámetro exterior (OD) por el diámetro interior (ID) de cada tornillo. Con un eje de tornillo más pequeño, es posible el aumento de volumen libre, pero se sacrifica el torque. Canales más profundos en el tornillo dan como resultado mayor volumen libre y menos torque, ya que es obligatorio un eje roscado de menor diámetro.

Basado en el uso de un eje dentado simétrico, una relación OD/ID de 1,55/1 se consideraba anteriormente como óptima para dar como resultado el mejor balance de torque y volumen.

Los ejes estriados simétricos inducen vectores de fuerza tanto tangencial como radial en el tren de transmisión de potencia. La fuerza resultante no está optimizada, dado que la fuerza radial no se aplica de manera óptima. El uso de un eje dentado asimétrico aísla el vector de fuerza tangencial y resulta en mayor transmisión del torque a partir de un eje de diámetro menor. Por lo tanto, una relación OD/ID de 1,66/1 con canales más profundos, un mayor volumen libre y un mayor torque es ahora percibida como óptima por muchos.

Un caso de éxito
Las tecnologías de TSE están reemplazando las operaciones de mezcla por lotes utilizados tradicionalmente para procesos farmacéuticos. La principal diferencia es que la documentación de validación de los equipos y las directrices de limpieza relacionados con instalaciones de maquinaria son más estrictas en comparación con una máquina de formato de plástico típica.

Los equipos TSE co-rotantes actualmente representan el 90% de las TSE utilizadas para los procesos de plásticos tradicionales. Curiosamente, un mayor porcentaje de equipos TSE contra-rotantes son utilizados por los usuarios farmacéuticos, tal vez porque no hay un sesgo preconcebido en favor de la co-rotación, así como por los méritos técnicos inherentes a las TSE con giro contra-rotante.

Un reto en las primeras etapas de desarrollo es que los API son costosos y sólo están disponibles en cantidades limitadas. Por lo tanto, surgió la necesidad de procesar muestras muy pequeñas (entre 20 y 100 gramos) a través de extrusión en estado fundido. Por lo tanto, se utilizó una TSE de bajo volumen con tornillos de 16 mm de diámetro exterior, una profundidad de canal de 1 mm con una relación OD/ID de 1,2/1 y 1 cc/diámetro de volumen libre para procesar una serie de  muestras por lotes de 50 gramos de un polímero HPMCAS con 40% de una API poco soluble. Los materiales fueron pre-mezclados y se dosificaron por un sistema patentado de alimentador de micro-émbolo. Se utilizó un L/D de 25 a 1 en la sección de proceso. El diseño de tornillo incluyó elementos de canal y elementos que inducen amasado/corte. Se utilizaron un venteo atmosférico y un accesorio de bajo volumen.

Aproximadamente 44 gramos de la muestra se pudieron utilizar para fines de evaluación. Aproximadamente 6 gramos fueron "perdidos" en la sección de proceso de TSE de la siguiente manera: 1 gramo en la interfaz extrusora/émbolo, 2-3 gramos sobre los tornillos, y 2 gramos en el dado. La cadena era enfriada con aire y cortada en pellets de 1 mm.

Los pellets se muelen a continuación y se comprimen en tabletas para las pruebas de velocidad de disolución, que indica que la API se transformó de una estructura cristalina a una amorfa, como se indica por los resultados de la velocidad de disolución.

Micro-peletizado para llenado de cápsulas 
Una pre-mezcla en polvo de polímero Eudragit/API se dosificó por un alimentador gravimétrico en un TSE de 18 mm que mezcla y acondiciona los materiales y se presurizó la entrada de una bomba de engranajes que construye y estabiliza la presión al dado con una serie de agujeros de ½ mm. Se requería una presión diferencial antes y después de la bomba de engranajes de 100 bar para esta formulación particular, con el fin de evitar que los micro-agujeros del dado se bloquearan. Las cuchillas giratorias en el dado cortaban las hebras que se transportan por vacío a una chimenea de enfriamiento que terminaba el proceso de enfriamiento y descargaba a los micro-pellets.

Otra variante de la experimentación fue la producción de extrusión-espumado. Una formulación de polímero Eudragit/API fue pre-mezclada y dosificada en un TSE de 27 mm mediante un alimentador gravimétrico. Los materiales se funden y mezclan en las primeras etapas de la sección de proceso TSE y se integraron juntas dinámicas en el diseño del tornillo para acomodar la inyección de alta presión inherente con CO2 supercrítico. El fluido supercrítico se inyectó por una bomba de pistón de precisión y se mezcló intrínsecamente con la corriente de material fundido a través de mezcladores distributivos de alta división para minimizar el calentamiento viscoso.

La última parte del proceso TSE utilizó elementos de bombeo de baja energía para permitir que los barriles del TSE sirvieran como un dispositivo de intercambio de calor para enfriar el material fundido. Las altas presiones y bajas temperaturas de fusión asociados con este proceso resultaron en un proceso de alto requerimiento de torque. El extruido fue bombeado a través de un dado de peletización, cortado por cuchillas giratorias y transportado por vacío a una torre de enfriamiento. Los pellets espumados resultantes fueron molidos y comprimidos en tabletas que tenían valores de disolución más rápidos, lo que indica que al aumentar la porosidad de las matrices es posible una forma de dosificación más rápida.

Conclusiones
La sección de proceso de un extrusor de doble tornillo para plásticos o productos farmacéuticos es básicamente la misma. Los mecanismos de mezclado y preparación de las operaciones unitarias son idénticos. Las tecnologías de proceso TSE probadas en entornos industriales a menudo se pueden implementar rápidamente para un proceso farmacéutico; el proceso TSE es una variante de manufactura conocida.

Sin lugar a dudas las compañías farmacéuticas han obtenido el beneficio de más de 50 años de evolución tecnológica y el refinamiento de procesos que emana de la industria del plástico. Debido a los requisitos normativos inherentes a la fabricación de una forma de dosificación, todos los aspectos relacionados con la célula de fabricación TSE requieren un enfoque más reglamentado y documentado, en comparación con las prácticas estándar de la industria plástica. No es sugerencia del autor de que las directrices y regulaciones de la FDA para los productos farmacéuticos se apliquen estrictamente a la fabricación de compuestos de plástico, pero puede ser útil para las empresas de plásticos auditar las prácticas de las empresas de fabricación de productos farmacéuticos y aplicar selectivamente las que son prácticas y útiles para ayudar a hacer un producto más consistente y repetible.